Perkembangan Vaksin Covid-19

Oleh Rofiatun Suryani, S.Farm., M.Sc., Apt

Pandemi Covid-19 sudah berlangsung lebih dari satu tahun sejak muncul di Wuhan. Sementara itu, jumlah kasus masih meningkat dan proses pengembangan vaksin masih dalam tahap uji klinik. Pengembangan vaksin normalnya dilakukan masing-masing tahap secara berurutan. Namun, untuk mempercepat pengembangan vaksin COVID-19, langkah dilakukan secara parallel. Semua mekanisme pemantauan keamanan dan kemanjuran seperti pengawasan kejadian buruk,pemantauan data keamanan dan tindak lanjut jangka panjang tetap harus dilakukan. Surveilans pasca-pemasaran fase IV untuk efek samping sangat penting dan esensial untuk dilakukan.

Upaya di seluruh dunia untuk menciptakan vaksin COVID-19 yang aman dan efektif mulai membuahkan hasil. Beberapa vaksin sekarang telah disahkan di seluruh dunia; banyak lagi yang masih dalam pengembangan. Menurut artikel dalam The New York Times tanggal 10 Desember 2020 yang ditulis oleh  Carl Zimmer, Jonathan Corum and Sui-Lee Wee, saat ini sekitar 57 vaksin menjalani uji klinik pada manusia, dan sekitar 86 sedang dalam tahap uji preklinik pada hewan.

Dalam artikel Vaccine tracker yang ditulis oleh Jeff Craven pada tanggal 10 Desember 2020, disebutkan bahwa 6 vaksin telah mendapat persetujuan diantaranya vaksin dari Pfizer / BioNtech, Sinovac, Sinopharm, Gamaleya Institute dan Vector Institute, serta update tentang kandidat vaksin dari Clover, Pfizer / BioNTech, AstraZeneca / Oxford University dan Bharat Biotech. Dan 46 lainnya sedang menjalani uji klinik fase 1-3.

Name	Vaccine Type	Primary Developers	Country of Origin	Authorization/Approval
BNT162b2	mRNA-based vaccine	Pfizer, BioNTech; Fosun Pharma	Multinational	UK, Bahrain, Canada
CoronaVac	Inactivated vaccine (formalin with alum adjuvant)	Sinovac	China	China
No name announced	Inactivated vaccine	Wuhan Institute of Biological Products; China National Pharmaceutical Group (Sinopharm)	China	China
Sputnik V	Non-replicating viral vector	Gamaleya Research Institute, Acellena Contract Drug Research and Development	Russia	Russia
BBIBP-CorV	Inactivated vaccine	Beijing Institute of Biological Products; China National Pharmaceutical Group (Sinopharm)	China	China, United Arab Emirates
EpiVacCorona	Peptide vaccine	Federal Budgetary Research Institution State Research Center of Virology and Biotechnology	Russia	Russia

Selengkapnya dapat mengakses link berikut :

DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines – 10 December 2020

Bagaimana dengan program vaksinasi yang dicanangkan pemerintah Indonesia?

Vaksin yang ada di Indonesia sejauh ini ada 4 :

1. Sinovac

NAMA VAKSIN: CoronaVac

EFISIEN: Tidak diketahui

Dosis: 2 dosis, selang 2 minggu

JENIS: im (intra muscular)

PENYIMPANAN: Refrigerator

Sinovac Biotech, sebuah perusahaan swasta China, mengembangkan inactivated vaccine yang disebut CoronaVac. Pada bulan Juni perusahaan mengumumkan bahwa uji coba Fase 1/2 pada 743 sukarelawan tidak menemukan efek samping yang parah dan menghasilkan respon imun. Sinovac menerbitkan rincian uji coba pada November di jurnal medis, menunjukkan produksi antibodi yang relatif sederhana. Hanya uji coba Fase 3 yang akan menunjukkan apakah itu cukup untuk melindungi orang dari Covid-19.

Pada bulan Juli, Sinovac meluncurkan uji coba Tahap 3 di Brasil, diikuti oleh negara lain di Indonesia dan Turki. Sementara Sinovac belum merilis data uji coba tahap akhir, pada 19 Oktober pejabat di Brasil mengatakan bahwa itu adalah yang paling aman dari lima vaksin yang mereka uji dalam uji coba Tahap 3.

Reuters melaporkan bahwa pemerintah China memberikan vaksin Sinovac persetujuan darurat untuk penggunaan terbatas pada Juli. Pada bulan Oktober, pihak berwenang di kota Jiaxing, China timur mengumumkan bahwa mereka memberikan CoronVac kepada orang-orang yang memiliki pekerjaan yang relatif berisiko tinggi, termasuk pekerja medis, inspektur pelabuhan, dan petugas layanan publik.

Sementara itu, Sinovac telah mempersiapkan pembuatan vaksin untuk distribusi global, mencapai kesepakatan untuk memasok Indonesia dengan setidaknya 40 juta dosis hingga Maret 2021. Pada September, Yin Weidong, CEO Sinovac, mengatakan perusahaan berencana mendistribusikan vaksin ke seluruh dunia awal 2021 – termasuk Amerika Serikat. Pada bulan Desember, Sinovac mengatakan akan memproduksi 300 juta dosis pada tahun 2020 dan meningkatkan kapasitasnya menjadi produksi tahunan sebesar 600 juta dosis.(Updated Dec. 9)

2. Sinopharm atau G42

Vaksin Sinopharm ini memanfaatkan virus Corona yang sudah dilemahkan atau sering disebut dengan inactivated vaccine. Kandidat vaksin ini diklaim menjadi yang pertama di dunia yang menunjukkan imunogenisitas dan keamanan yang sangat bagus.Vaksin ini telah melewati uji klinis fase I dan fase II pada 12 April 2020 lalu. Berdasarkan dua fase uji klinis yang dilakukan, vaksin ini tidak menunjukkan adanya dampak yang buruk pada manusia.Sinopharm sudah menyelesaikan uji klinis tahap akhir di Uni Emirat Arab (UEA) dan Turki.

3. CanSino

CanSino Biologics Inc merupakan perusahaan biofarmasi spesialis vaksin di China, mengembangkan kandidat vaksin Corona bernama Ad5-nCoV. Vaksin Ad5-nCoV merupakan vaksin hasil rekayasa genetika dengan adenovirus tipe 5 replikasi sebagai vektor untuk mengekspresikan protein SARS-CoV-2. Sebelumnya dari hasil studi hewan praklinis, Ad5-nCoV menunjukkan hasil yang bisa menginduksi respons imun yang kuat pada hewan saat uji coba.

Uji klinis vaksin Cansino dilakukan di Arab Saudi yang melibatkan setidaknya 5.000 sukarelawan yang berada di negara tersebut.CanSino sudah menyelesaikan uji klinis tahap akhir di Kanada, China, dan Arab Saudi

4. Vaksin merah putih

Jika Sinovac menggunakan satu virus kemudian diperbanyak di lab lalu virus itu dipisahkan dan dilakukan inaktivasi (inactivated vaccine) setelah itu diformulasikan agar aman bagi manusia. Jadi vaksin yang diberikan adalah keseluruhan virus. Inactivated vaccine adalah bentuk vaksin yang dilemahkan sehingga tidak lagi menyebabkan penyakit. Vaksin yang dibuat dengan metode inaktivasi biasanya perlu beberapa dosis sebelum seseorang bisa mendapatkan kekebalan yang diinginkan.

Vaksin Merah Putih dikembangkan dengan metode rekombinan (sub unit). Tidak seluruh virusnya, hanya bagian-bagian tertentu dari virus yang dianggap penting kemudian diperbanyak dan dijadikan antigen.Vaksin Merah Putih dijadwalkan bisa menyelesaikan uji coba pada hewan di akhir tahun 2020. Setelah uji hewan efektif, bibit vaksin nantinya akan diserahkan ke Bio Farma untuk kemudian dilakukan uji praklinis dan klinis.

Apakah Hasil uji klinik ini aman?

Uji klinis vaksin COVID-19 juga bertujuan mengantisipasi fenomena Antibody-Dependent Enhancement (ADE). ADE adalah salah satu bentuk peningkatan kekebalan, sekelompok fenomena yang kurang dipahami yang terjadi ketika komponen sistem kekebalan kita yang biasanya melindungi terhadap infeksi virus dengan mekanisme yang belum diketahui justru merugikan.ADE merupakan suatu kondisi antibodi mengikat virus, tapi tak efektif menetralkan virus. Dalam hal ini, ADE yang terjadi pada tubuh dapat memperparah infeksi penyakit dan virus makin banyak menginfeksi sel tubuh. Mekanisme ini diamati ketika antibodi yang diinduksi vaksin tidak dapat menetralkan atau ada dalam konsentrasi yang tidak memadai. Proses ini memicu masuknya virus ke dalam sel karena peningkatan efisiensi pengikatan kompleks antibodi virus ke sel yang membawa FcR. Uji klinis dan praklinis calon vaksin SARS-CoV telah menunjukkan peningkatan penyakit akibat ADE secara in-vitro.

ADE terjadi pada virus dengue. Meskipun antibodi terhadap satu jenis demam berdarah biasanya dapat diandalkan untuk melindungi dari jenis tersebut, keadaan dapat menjadi kacau saat antibodi tersebut menghadapi jenis demam berdarah yang berbeda. Bukan menetralkan virus — yaitu, mengikat dan memblokir protein yang dibutuhkan patogen untuk memasuki sel inang — antibodi hanya mengikat virus tanpa menetralkannya. Sehingga, ketika sel-sel kekebalan, seperti makrofag, berlabuh ke ujung ekor antibodi menggunakan reseptor khusus yang dikenal sebagai reseptor Fc — yang sering mereka lakukan untuk membersihkan antibodi-virus. Karena virus dengue dapat menggunakan reseptor Fc untuk menginfeksi sel, jika antibodi tidak menonaktifkan patogen, mereka akhirnya membantu virus memasuki makrofag untuk menginfeksi sel. Hal ini memperkuat replikasi virus, berpotensi mendorong sistem kekebalan tubuh menjadi over-drive dan menimbulkan penyakit yang parah.

Penelitian mengasumsikan bahwa ada lima mekanisme yang mendasari ADE dan bahwa berbagai virus bekerja di bawah mekanisme yang berbeda dan tidak selalu difasilitasi oleh mekanisme tunggal.ADE bergantung pada FcR (Gambar 1A). FcR terutama didistribusikan pada sel kekebalan dan merupakan reseptor yang menargetkan bagian Fc pada antibodi. Dalam ADE yang dimediasi FcR ini, protein permukaan virus bergabung dengan antibodi untuk membentuk kompleks antibodi virus. Kompleks tersebut memperkuat adhesi virus melalui interaksi bagian Fc pada antibodi dan reseptornya pada permukaan sel tertentu. Mekanisme ini ditemukan pada virus West Nile, virus dengue, dan human immunodeficiency virus (HIV). Diantaranya, dengue adalah penyakit yang paling banyak terkena ADE.

ADE dan mekanismenya dalam infeksi virus corona

Beberapa jenis virus corona telah terbukti menyebabkan penyakit pada mamalia dan burung. Di antaranya, tujuh diketahui menginfeksi manusia (Tabel 1), termasuk SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2), agen penyebab penyakit coronavirus 2019 (COVID-19), yang telah melanda seluruh dunia tahun ini. Empat dari enam lainnya hanya menimbulkan gejala flu biasa; ini adalah virus corona manusia 229E, NL63, OC43, HKU1. Semua ini diketahui endemik. Dua yang terakhir adalah betacoronavirus yang terkenal dan sangat patogen, coronavirus sindrom pernafasan akut yang parah (SARS-CoV) dan sindrom pernapasan Timur Tengah coronavirus (MERS-CoV). Keduanya dapat menyebabkan infeksi yang mematikan pada manusia, dengan gejala termasuk sindrom gangguan pernapasan akut. Pada awal abad lalu, para peneliti menemukan virus corona pada hewan, seperti virus corona enterik kucing. Ini dimanfaatkan oleh ADE karena antibodi yang tidak efektif, yang menyebabkan eksaserbasi gejala penyakit. Antibodi terhadap virus peritonitis infeksius kucing juga meningkatkan infeksi monosit. Telah dikonfirmasi secara berurutan dalam penelitian selanjutnya bahwa ADE SARS-CoV dan MERS-CoV juga terjadi, dengan mekanisme yang berbeda. Apakah ADE bekerja pada jenis infeksi virus korona lain masih harus diselidiki. Berbeda dengan virus dengue, ADE pada SARS dan MERS tidak dipicu oleh strain heterovirus, namun jelas bahwa efek keduanya memiliki konsekuensi negatif bagi tubuh manusia dan mungkin menjadi penghambat pengembangan vaksin.

Jadi, penyebab ADE selama pengobatan vaksin mungkin karena komponen virus atau kontaminan. Bukti terjadinya untuk ADE di MERS-CoV lainnya adalah temuan bahwa respons inflamasi yang disebabkan oleh virus memperburuk gejala. Baru pada tahun 2020 peneliti pertama kali mengungkap mekanisme ADE MERS-CoV secara in vitro secara komprehensif.

Coronavirus novel 2019 SARS-CoV-2 muncul tahun ini dan telah menyebabkan jumlah kematian yang tinggi. Hasil pengurutan terbaru menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 berbagi urutan genom yang serupa hingga 79,5% dengan SARS-CoV, dan reseptor virus untuk keduanya adalah ACE2. Sebuah tim dari University of Texas menemukan bahwa SARS-CoV-2 memiliki afinitas untuk reseptor ACE2 10-20 kali lipat dari SARS-CoV yang menjelaskan mengapa ia memiliki jumlah reproduksi dasar yang lebih tinggi. Hasil ini juga menunjukkan kesamaan patogen antara kedua virus tersebut.

Studi tentang SARS-CoV telah menyoroti kompleksitas peran antibodi dalam patogenesis virus korona yang sangat pathogen. Penelitian terbaru yang diterbitkan pada 6 Mei 2020 menguji kandidat vaksin virus SARS-CoV-2 yang dimurnikan. Meskipun vaksin virus yang dilemahkan diperkirakan memiliki ADE, hasil penelitian terbaru yang dilakukan pada tikus, tikus, dan primata non-manusia ini menunjukkan netralisasi yang baik dari 10 strain representatif, tanpa ADE. Meski demikian, penggunaan vaksin pada manusia belum dilaporkan dalam makalah penelitian, jadi apakah SARS-CoV-2 akan menyebabkan ADE pada pasien masih memerlukan verifikasi lebih lanjut.

Solusi untuk ADE di coronavirus

Berdasarkan penelitian sebelumnya, solusi ADE pada infeksi virus corona dapat didekati dengan beberapa cara.

1. Mengontrol dosis. Antibodi dosis tinggi dapat menghambat ADE di MERS-CoV tanpa memengaruhi kemampuan antivirusnya.
2. Mengubah target antibodi. Memblokir ikatan protein Spike (S-protein) adalah pendekatan terapeutik yang baik karena efisiensinya yang tinggi dalam mengurangi viral load, pengikatan antara antibodi – S-protein membuatnya lebih mudah untuk mengurangi ADE.
3. Memanfaatkan beberapa inhibitor. Misalnya, inhibitorprotease dan inhibitorFc masing-masing berperan dalam penghambatan ADE di MERS-CoV dan SARS-CoV.

Detail mekanisme ADE dan cara mengatasinya pada infeksi virus corona belum sepenuhnya jelas. Virus corona baru ini memang belum lama dikenal, sehingga penelitian di bidang ini belum menghasilkan kesimpulan apa pun.

Bagaimana dengan vaksin yang akan digunakan di Indonesia? Mari kita tunggu perkembangan dari Kemenkes dan BPOM.

Referensi:

https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/3/covid-19-vaccine-tracker

Jieqi Wen, Yifan Cheng, Rongsong Ling, Yarong Dai, Boxuan Huang, Wenjie Huang, Siyan Zhang, Yizhou Jiang*. Antibody-dependent enhancement of coronavirus. International Journal of Infectious Diseases 100 (2020) 483–489 C