EFEK SAMPING TERAPI GEFITINIB : PERTANDA BAIK ATAU PERTANDA BURUK?

apt. Chelsia Devina Maryanto, S.Farm dan apt. Maria Arielisa, S.Farm.
(RS Panti Rapih)

Efek samping obat merupakan efek yang tidak diinginkan terkait dengan pemberian obat pada dosis terapi. Efek samping obat dapat berupa efek samping obat yang umum terjadi maupun yang jarang terjadi. Efek samping obat yang umum terjadi dapat berupa mual, muntah, dan pusing. Lalu, efek samping obat yang jarang terjadi bisa berupa efek samping obat yang serius, bahkan hingga mengancam nyawa, contohnya hepatotoksisitas, Steven Johnson syndrome, perforasi gastrointestinal dan sebagainya¹. Ada beberapa faktor yang dapat memengaruhi kejadian efek samping obat, di antaranya umur, jenis kelamin, ras, karakteristik obat (jumlah dosis obat, farmakokinetik obat, formulasi obat, dan sebagainya), dan interaksi antarobat maupun interaksi obat dengan makanan². Risiko efek samping obat perlu diinformasikan kepada pasien beserta dengan cara penanganannya jika efek samping tersebut muncul. Lalu, efek samping obat yang muncul perlu dimonitoring, dan dilaporkan ke BPOM. muncul perlu dimonitoring, dan dilaporkan ke BPOM.

Salah satu golongan obat yang sering menimbulkan efek samping adalah obat antineoplastik atau obat kanker, salah satu di antaranya adalah Gefitinib. Gefitinib adalah obat golongan Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) atau Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) inhibitor dan tersedia dalam bentuk tablet 250 mg. Obat ini digunakan sebagai terapi lini pertama untuk metastasis kanker paru jenis non-small cell lung cancer (NSCLC) pada tumor dengan ekson EGFR ke-19 yang hilang atau tumor dengan exon EGFR ke-21 yang mengalami mutasi substitusi. Gefitinib bekerja dengan cara menghambat aktivitas tirosin kinase pada EGFR secara reversibel dan mengaktifkan mutasi dari EGFR sel kanker agar sel kanker tidak berkembang lebih cepat. Pada pasien dengan NSCLC yang bermetastasis, obat ini diberikan sebanyak 250 mg satu kali sehari dengan atau tanpa makanan. Jika pasien lupa minum Gefitinib dan baru ingat dalam waktu lebih dari 12 jam sebelum dosis selanjutnya, maka langsung minum dosis selanjutnya. Gefitinib bisa diberikan dengan cara menelan obat secara utuh. Lalu, Gefitinib bisa dilarutkan dalam air 120-240 mL selama 15 menit dan segera diminum bagi pasien yang tidak bisa menelan obat. Kemudian, Gefitinib bisa digunakan untuk pasien yang menggunakan nasogastric tube dengan cara melarutkan obat dalam air 120-240 mL selama 15 menit, lalu diberikan melalui selang nasogastric tube³.

Gefitinib memiliki beberapa efek samping berupa diare, skin rash, mual, muntah, penurunan nafsu makan, peningkatan serum ALT dan AST, lemas, gangguan pada mata, dan sebagainya. Di antara efek samping tersebut, efek samping yang sering terjadi adalah skin rash (52%) dan diare (29 %). Efek samping diare dapat disebabkan beberapa faktor, salah satunya berkaitan dengan fungsi EGFR sebagai penghambat sekresi klorida. Ketika EGFR dihambat, maka sekresi klorida meningkat, sehingga meningkatkan frekuensi buang air besar⁴. Kemudian, efek samping skin rash atau kemerahan pada kulit dapat terjadi karena berkaitan dengan kerja EGFR di kulit. EGFR sendiri banyak ditemukan di kulit dan berfungsi untuk menerima rangsangan penghambatan inflamasi pada kulit serta berperan dalam proses pembentukan lapisan pelindung pada bagian epidermis (epidermal barrier)⁵. Jika EGFR dihambat, maka proses pembentukan epidermal barrier terganggu, sehingga epidermal barrier menjadi rusak. Selain itu, penghambatan EGFR dapat memengaruhi sekresi sitokin yang melepaskan mediator inflamasi, sehingga memicu terjadinya inflamasi pada kulit berupa rash^6,7.

Ada hal yang cukup menarik antara efek samping Gefitinib berupa skin rash atau kemerahan pada kulit dengan efikasinya. Hal tersebut adalah efek samping skin rash pada pasien yang menggunakan Gefitinib berbanding lurus dengan efikasi Gefitinib. Semakin tinggi tingkat efek samping skin rash, maka efikasi Gefitinib semakin bagus^7,8. Hal ini dibuktikan dengan penelitian pada pasien ras Asia yang menunjukkan bahwa skin rash dapat memperkirakan prognosis yang baik. Prognosis tersebut ditunjukkan dengan Objective Response Rate (ORR) yang merupakan persentase pasien yang mengalami perbaikan kondisi (sel kanker tidak berkembang atau menyebar). Pasien yang mengalami efek samping skin rash memiliki ORR yang lebih besar daripada pasien yang tidak mengalami efek samping skin rash. Selain itu, survival time pada pasien dengan skin rash lebih besar daripada pasien yang tidak mengalami skin rash. Oleh karena itu, efek samping skin rash ini dapat menjadi penanda efikasi Gefitinib, dengan catatan efek samping skin rash pada pasien masih dapat ditoleransi/tidak mengancam nyawa⁸.

Efek samping diare maupun skin rash pada penggunaan Gefitinib dapat dikurangi dan atau diatasi dengan beberapa cara, dan hal tersebut harus diinformasikan oleh apoteker kepada pasien. Efek samping diare dari Gefitinib diatasi secara non farmakologi dengan cara :

1. Konsumsi cairan yang mengandung gula dan garam untuk mencegah dehidrasi
2. Mengurangi konsumsi makanan yang berminyak dan pedas
3. Hindari minuman yang mengandung kafein, susu, dan minuman berkarbonasi⁴

Penanganan diare secara farmakologi dilakukan dengan memeriksakan diri ke dokter. Lalu, berdasarkan penilaian terhadap grade efek samping, maka dokter dapat mengambil langkah-langkah berikut :

Grade	Tanda dan Gejala	Terapi4
Mild	Buang air besar dengan konsistensi cair < 4 kali sehari	Dokter dapat memberikan terapi Loperamide 4 mg diikuti 2 mg tiap diare (maksimal 20 mg per hari).
Moderate	Buang air besar dengan konsistensi cair 4-6 kali sehari	Dokter dapat memberikan terapi Loperamide 4 mg diikuti 2 mg tiap diare serta terapi cairan dan elektrolit secara intravena. Dokter dapat menghentikan sementara penggunaan Gefitinib jika diare tidak ada perbaikan dalam kurun waktu 48 jam.
Severe	Buang air besar dengan konsistensi cair > 7 kali sehari, bahkan hingga mengganggu aktivitas sehari-hari	Dokter dapat memberikan terapi Loperamide 4 mg diikuti 2 mg tiap diare serta terapi cairan dan elektrolit secara intravena. Antibiotik profilaksis dapat diresepkan oleh dokter jika ada indikasi infeksi bakteri. Lalu, terapi Gefitinib dapat dihentikan oleh dokter jika diare lebih dari 14 hari.

Penanganan efek samping skin rash pada penggunaan Gefitinib secara non farmakologi dapat dilakukan dengan cara :

1. Gunakan sabun yang tidak memiliki kandungan alkohol, pewangi, dan pewarna.
2. Mandi dengan air dingin atau air hangat, jangan dengan air panas.
3. Hindari tempat lembap dan panas.
4. Gunakan pelembap minimal 2 kali sehari setelah mandi.
5. Deterjen dan pelembut pakaian yang digunakan tidak mengandung pewangi yang kuat.
6. Pakai baju dari kain yang lembut dan longgar di badan. Selain itu, pakai alas kaki yang sesuai ukuran dan tidak terlalu ketat di kaki.
7. Jaga kuku selalu pendek.
8. Sebisa mungkin hindari terkena sinar matahari langsung karena berisiko memperburuk kondisi skin rash. Jika harus berada di luar rumah, gunakan topi dan baju lengan panjang, serta gunakan sunscreen dengan SPF minimal 30 dan zink oksida atau titanium dioksida paling tidak satu jam sebelumnya.
9. Jangan gunakan obat jerawat walaupun skin rash berbentuk seperti jerawat⁹.

Penanganan skin rash secara farmakologi dilakukan dengan periksa ke dokter. Kemudian, berdasarkan penilaian dokter terhadap grade efek samping, maka dokter dapat mengambil langkah-langkah berikut :

Grade	Tanda dan Gejala8	Terapi9
1	Rash hanya di area tertentu, tidak ada infeksi	Dosis Gefitinib tetap, dandokter dapat meresepkan antibiotik topikal (gel Clindamycin 1-2 %, salep Erithromycin 1 %, salep Asam Fusidat 2 %).
2	Rash meluas, disertai dengan sedikit rasa gatal atau bengkak, tidak ada tanda infeksi	Dosis Gefitinib tetap, namun perlu monitoring ketat terhadap efek samping, dan dokter dapat  meresepkan kortikosteroid topikal (salep Hidrokortison 1-2,5 %, salep Mometasone Furoate 0,1 %, salep Desoximethasone 0,25%) maupun antibiotik topikal (gel Clindamycin 1-2 %, salep Erithromycin 1 %, salep Asam Fusidat 2 %).
3	Rash meluas dan rasa gatal serta bengkak bertambah hingga mengganggu pasien	Dosis Gefitinib diturunkan, bahkan hingga dihentikan sementara oleh dokter sampai efek samping hilang. Dokter dapat meresepkan antibiotik oral (Tetrasiklin (200-500 mg), Doksisiklin (100-200 mg dua kali sehari), Minosiklin (100 mg dua kali sehari)). Selain itu, dokter dapat menambahkan pemberian kortikosteroid oral dalam jangka pendek (Prednisolon 0,5-1 mg/kgBB/hari, diberikan dalam waktu 5-7 hari) jika diperlukan.

Referensi

1. FDA. 2022. Finding and Learning about Side Effects (Adverse Reactions). https ://www. fda.gov/drugs/information-consumers-and-patients-drugs/finding-and-learning-about-side-effects-adverse-reactions
2. Liao, P. J. et al. 2019. Factors Associated with Adverse Drug Reaction Occurrence and Prognosis, and Their Economic Impacts in Older Inpatients in Taiwan: A Nested Case–Control Study.https://bmjopen.bmj.com/content/9/5/e026771#ref-6
3. Lexicomp. 2021. Adult Drug Information Handbook : A Clinically Relevant Resource for All Healthcare Professionals (30th Edition). American Pharmacists Association. Wolters Kluwer.
4. Hirsh, V. et al. 2014. Management of Diarrhea Induced by Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4257116/#:~:text=EGFR%20TKI%E2%80%93INDUCED%20DIARRHEA,-Diarrhea%20induced%20by&text=One%20theory%20proposes%20that%2C%20in,induce%20secretory%20diarrhea23%2C24.
5. Segaert, S. and Van Cutsem, E. 2005. Clinical Signs, Pathophysiology and Management of Skin Toxicity During Therapy with Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753419549869#:~:text=The%20mechanism%20by%20which%20inhibition,differentiation%20and%20keratinisation%20%5B45%5D.
6. Kozuki, T. 2016. Skin Problems and EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitor. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4886131/
7. Li, Y. et al. 2022. Mechanism of Lethal Skin Toxicities Induced by Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors and Related Treatment Strategies. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.804212/full
8. Sugiura, Y. et al. 2013. Skin Rash by Gefitinib is A Sign of Favorable Outcomes for Patients of Advanced Lung Adenocarcinoma in Japanese Patients. https://springerplus.springeropen.com/articles/10.1186/2193-1801-2-22
9. American Cancer Society. 2020. Targeted Therapy Side Effects. https://www.cancer.org/cancer/managing-cancer/treatment-types/targeted-therapy/side-effects.html